T 1418/22: Acalabrutinib gibt Anleitung zur Feststellung der Erfindungshöhe von Polymorphen beim EPA

Die Entscheidung der Beschwerdekammer des EPA in T 1418/22 gibt nützliche Hinweise zur Erfindungshöhe von polymorphen Ansprüchen in Europa. Ausgehend von einer bekannten amorphen Form wurde eine bestimmte kristalline Form als erfinderisch befunden, da (1) die Daten in der Anmeldung die „technische Schwierigkeit“ der Kristallisation dieses Polymorphs belegten und (2) die kristalline Form eine unerwartete Nichthygroskopizität aufwies. Dies folgt einer gängigen Argumentation des EPA, dass eine Kombination vorteilhafter Eigenschaften nicht offensichtlich ist, wie in unserem kürzlich erschienenen Artikel unter Punkt 1 erörtert wird.

Das Patent bezieht sich auf Acalabrutinib (Calquence), das für die Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms zugelassen ist. Amorphes Acalabrutinib war im Stand der Technik bekannt, wobei sich die Ansprüche des Patents auf die polymorphe Form I bezogen.

Bei der Betrachtung des zu lösenden objektiven Problems bestätigte die Kammer, dass die Daten im Antrag in Übereinstimmung mit der Klassifizierung des Europäischen Arzneibuchs zeigten, dass die beanspruchte Form I nicht hygroskopisch war (und nicht „weniger hygroskopisch“, wie zuvor vom Einsprechenden-Beschwerdeführer argumentiert). Die Kammer formulierte das Problem daher als die Bereitstellung einer stabileren und nicht hygroskopischen Form von Acalabrutinib.

Der Einsprechende-Beschwerdeführer führte D6 und D9 an, um zu behaupten, dass es allgemein bekannt sei, dass kristalline Formen dazu neigen, weniger Wasser zu absorbieren und stabiler sind als amorphe Formen, und dass der Fachmann, wenn er von einer amorphen Form ausgeht, routinemäßig nach Polymorphen suchen würde.

Der Ausschuss räumte ein, dass es für den Fachmann ratsam wäre, bereits in einem frühen Stadium der Arzneimittelentwicklung nach Polymorphen zu suchen, und dass er mit routinemäßigen Kristallisationsmethoden zum Screening von Polymorphen aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln unter verschiedenen Bedingungen vertraut wäre. Der Ausschuss war jedoch der Ansicht, dass die bloße Tatsache, dass der Stand der Technik das Screening nach Polymorphen zur Isolierung der kristallinen Form mit den wünschenswertesten Eigenschaften nahelegt, allein nicht ausreicht, um eine bestimmte polymorphe Form mit einer bestimmten gewünschten Eigenschaft als naheliegend erscheinen zu lassen.

Während das allgemeine Wissen nahelegen mag, dass kristalline Formen in der Regel weniger hygroskopisch sind, betonte die Kammer, dass in der zitierten Fachliteratur kein Hinweis auf die Existenz von Polymorphen ohne Hygroskopizität, wie sie im Europäischen Arzneibuch klassifiziert sind, zu finden sei.

Darüber hinaus legte das Gremium großen Wert auf die Daten im Antrag, aus denen hervorgeht, dass nur 4 von 75 untersuchten Lösungsmitteln Form I ergaben und dass auch Anti-Lösungsmittel-Experimente nicht zu Form I führten. Dies zeigte die technische Schwierigkeit, Form I zu kristallisieren.

Praxispunkte

Der Ausschuss erörterte, dass die relative Schwierigkeit, das beanspruchte Polymorph zu finden, zu seiner Erfindungshöhe beitrug, da es unter einer relativ geringen Anzahl getesteter Bedingungen gebildet wurde. Dies verdeutlicht, dass es bei der Einreichung europäischer Polymorph-Anmeldungen zu einem Spannungsverhältnis zwischen erfinderischer Tätigkeit und ausreichender Offenlegung kommen kann. Ein schwer auffindbares Polymorph wird möglicherweise weniger als naheliegend angesehen, aber die Reproduktion seiner Synthese auf der Grundlage der begrenzten textlichen Offenlegung einer Patentanmeldung kann eine Herausforderung darstellen. Eine detaillierte Offenlegung der Bedingungen, die für die Suche nach Polymorphen verwendet werden (über das Lösungsmittel hinaus, wie Konzentration, Temperatur usw.), ist daher immer ratsam.

Diese Entscheidung zeigt auch, dass es von erheblicher Bedeutung sein kann, wie technische Effekte von den Parteien charakterisiert werden. In diesem Fall war der relativ subtile Unterschied zwischen reduzierter Hygroskopizität und der Nichthygroskopizität des Polymorphs von Bedeutung. Während eine reduzierte Hygroskopizität angesichts des allgemeinen Fachwissens offensichtlich gewesen sein mag, war die Nichthygroskopizität des Polymorphs ein überraschender technischer Effekt.

Der Fall zeigt auch eine Möglichkeit auf, wie ein Patentinhaber Angriffe abwehren kann, die auf nachgereichten Daten zu Polymorphen basieren. In einem vom Einsprechenden-Beschwerdeführer nachgereichten Dokument wurden Proben des Ausgangsmaterials durch XRPD-Spektren als amorph charakterisiert. Der Patentinhaber argumentierte, dass die Zulassung dieses Dokuments zum Verfahren die Komplexität des Falls erhöhen würde, da diskutiert werden müsse, ob die amorphe Beschaffenheit aus den Daten abgeleitet werden könne oder ob sie möglicherweise kristallines Material enthalte. Der Vorstand ließ das Dokument nicht zu und erklärte, dass eine Diskussion dieses Punktes komplexe Fragen aufwerfen und der Verfahrensökonomie abträglich sein würde. Angesichts der Herausforderung, ein Material vollständig als völlig amorph zu charakterisieren, könnte dies ein nützliches Argument für Patentinhaber sein, das sie generell zur Hand haben sollten.

Bei Fragen zu den oben genannten Punkten wenden Sie sich bitte an die Autoren Harry Gregson ([email protected]) oder Robert Scanes ([email protected]).