Navigieren durch das CRISPR-IP-Wirrwarr

Vor etwas mehr als zehn Jahren zeigten Jinek et al. in ihrer Science-Publikation zum ersten Mal, dass mit dem Cas9-Enzym eines bakteriellen CRISPR-Systems unter Verwendung einer einzigen Leit-RNA eine DNA-Spaltung in vitro erreicht werden kann, und legten damit den Grundstein für einen Nobelpreis und eine Revolution in der Genveränderung, doch die Patentsituation für die Verwendung von CRISPR-Cas-Systemen ist sowohl in den USA als auch in Europa weiterhin unklar.

Andeutungen im Anschluss an eine zweite PTAB-Interferenzentscheidung zwischen Patentansprüchen des Broad Institute and others („Broad“) und Patentansprüchen der University of California/University of Vienna/Emmanuelle Charpentier (CVC), dass Broad in den USA in Bezug auf die Verwendung von Cas9 in eukaryotischen Zellen gewonnen hätte, haben sich als verfrüht erwiesen. Es gibt ein laufendes Berufungsverfahren vor dem Federal Circuit, in dem namhafte Wissenschaftler einen Amici-Curiae-Schriftsatz eingereicht haben, in dem sie den Ansatz des PTAB als nicht ordnungsgemäß anerkannte „wissenschaftliche Methode“ kritisieren. Dies wurde auch durch einen Amicus-Curiae-Schriftsatz im Namen von Regeneron unterstützt. In Europa sind Broad nach dem Verlust ihres europäischen Hauptpatents (EP2771468) infolge der Entscheidung der Beschwerdekammer T0844/18 über das Marraffini-Schwerpunktthema (mangelnde Übereinstimmung zwischen den Anmeldern bei den ersten beiden Prioritätsanmeldungen und den Anmeldern/ Rechtsnachfolgern in der PCT-Anmeldestufe) rückläufig.

Die jüngsten kombinierten Vorlagen an die Große Beschwerdekammer des EPA in vorrangigen Angelegenheit (G1/22 & G2/22) werfen jedoch neue Fragen auf, ob das EPA für die Entscheidung in der Sache T0844/18 überhaupt zuständig war. Dies ergibt sich daraus, dass die erste Vorlagefrage lautet:

Überträgt das EPÜ dem EPA die Zuständigkeit für die Entscheidung, ob ein Beteiligter wirksam behauptet, Rechtsnachfolger im Sinne von Artikel 87(1)(b) EPÜ zu sein?

In Anbetracht dessen wurden mehrere diesbezügliche Beschwerden von Broad ausgesetzt. Darüber hinaus sollte nicht übersehen werden, dass Broad über eine Reihe verwandter europäischer Anmeldungen verfügt, die nicht mit demselben Prioritätsproblem behaftet sind, z. B. EP3252160B (im Einspruchsverfahren), die im weitesten Sinne eine CRISPR-Cas9-Zusammensetzung zur Verwendung in eukaryotischen Zellen abdeckt. In der Zwischenzeit werden das europäische Basispatent von CVC, EP2800811B, das die Verwendung von Single-Guide-RNA (sgRNA) abdeckt, und das damit zusammenhängende Teilpatent EP3401400B, das die Verwendung einer DNA-Ziel-RNA abdeckt, in anhängigen Einspruchsverfahren weiterhin stark angegriffen.

Angesichts einer solchen Verwirrung im Bereich des geistigen Eigentums stellt sich für viele die Frage: Was ist mit FTO zu tun? Auf der Website des Broad Institute wird klargestellt, dass Broad keine schriftliche Lizenz für die Verwendung von CRISPR-Cas9 in der akademischen oder gemeinnützigen Forschung verlangt. Dies ist jedoch keine Hilfe für die Nutzung von CRISPR-Cas9 zu kommerziellen Zwecken. Die Forschungsausnahme des britischen Patentrechts gilt nur für Forschung zu Versuchszwecken im Zusammenhang mit dem Gegenstand der Erfindung.

Die vier „FTO“-Optionen:

1. Lizenzen sowohl von Broad als auch von CVC oder gegebenenfalls Lizenzen mit Exklusivlizenzen für die Portfolios von Broad und CVC einholen.
2. Entscheiden Sie sich dafür, sich einem „Lager“ anzuschließen.
3. Anfängliche Forschung mit CRISPR-Cas9, aber mit dem Ziel, zu alternativen, nicht CRISPR-gestützten Gen-Editierungsverfahren, z. B. TALEN, überzugehen.
4. Nichts unternehmen.

Option 3 wird häufig als wirtschaftlich nicht tragfähig abgetan. Option 4 wirft eine weitere unmittelbare Frage auf: Werden Investoren und/oder Mitarbeiter dies tolerieren? Wird der Einsatz von CRISPR-Cas9 im therapeutischen oder diagnostischen Bereich in Erwägung gezogen, ist zusätzlich das „integrative Innovationsmodell“ von Broad zu beachten, das bedeutet, dass exklusive Lizenznehmer von Broad wie Editas Medicine die zusätzliche Lizenzierung kontrollieren. Wie damit umzugehen ist, kann in einem frühen Stadium der Entwicklung eines therapeutischen Konzepts von entscheidender Bedeutung sein.

Für die Forschung von Unternehmen oder für den Verkauf von Werkzeugen und Reagenzien für die Gen-Editierung bietet Broad nicht-exklusive Lizenzen an. Außerdem ist es hilfreich, dass das Portfolio von Sigma-Aldrich jetzt mit dem Broad-Portfolio für die Lizenzierung verbunden ist. Dieses Portfolio ist mittlerweile durch eine Reihe von europäischen Patenten, die in Einspruchsverfahren widerrufen wurden, etwas geschmälert, aber immer noch bedeutend.

Was das CVC-Lager“ betrifft, so wird die Lizenzvergabe zumindest dadurch vereinfacht, dass ERS Genomics, CRISPR Therapeutics, Caribou Biosciences und Intellia Therapeutics eine globale Vereinbarung über die gegenseitige Zustimmung und die Verwaltung von Erfindungen geschlossen haben. Die Universität von Kalifornien und die Universität Wien, zwei der drei relevanten Inhaber von geistigem Eigentum, haben eine Exklusivlizenz für alle Bereiche an ein einziges Unternehmen, Caribou Biosciences, vergeben, das seitdem exklusiv Unterlizenzen für Humantherapeutika an Intellia Therapeutics vergeben hat. Emmanuelle Charpentier hat ihre Rechte scheinbar exklusiv an zwei Unternehmen abgetreten: CRISPR Therapeutics für Humantherapeutika und ERS Genomics für alles andere.

Es ist klar geworden, dass Broad und die CVC-Lager das Ziel verfolgen, die Nutzung der CRISPR-Cas-Technologie zu fördern, soweit sie ihre eigenen kommerziellen Projekte nicht beeinträchtigt, und dass daher Option 1 als Weg des Risikomanagements jetzt von vielen bevorzugt wird. Für diejenigen, die in der Landwirtschaft tätig sind, wird dies durch den gemeinsamen nicht-exklusiven Lizenzrahmen für die Landwirtschaft, der ursprünglich zwischen Broad und Du Pont Pioneer (jetzt von Broad und Corteva Agriscience) vereinbart wurde, weiter vereinfacht, vorbehaltlich ethischer Einschränkungen, z. B. in Bezug auf Gene Drive. Dennoch kann die Option „abwarten“ für einige attraktiv erscheinen, insbesondere für diejenigen, die sich noch am Anfang des Weges zur Kommerzialisierung befinden.

Es wird oft übersehen, dass Toolgen der erste war, der CRISPR-Cas9 in eukaryontischen Zellen eingesetzt hat. Dabei handelte es sich jedoch nur um einen Entwurf für eine Fachzeitschrift – eine Tatsache, die Toolgens Probleme mit Cas9-bezogenen Ansprüchen beim EPA bestimmt hat –, aber nichtsdestotrotz hat das Unternehmen Ansprüche in Europa angemeldet, einschließlich der Ansprüche aus EP3346003B, die sich auf die Gen-Editierung von Pflanzengenen beziehen (gegen die jetzt ein Einspruchsverfahren eingelegt wurde). Darüber hinaus ist Toolgen an einschlägigen Interventionsverfahren in den USA beteiligt. Daher trägt es weiterhin zu den Unklarheiten bei, die in Bezug auf das geistige Eigentum an CRISPR-Cas9 sowohl in Europa als auch in den USA zu klären sind.

Kann das grundlegende geistige Eigentum an CRISPR-Cas9 umgangen werden?

Eine oft gestellte Frage derjenigen, die zögern, Lizenzen im Rahmen des grundlegenden CRISPR-IP von Broad und CVC zu beantragen, ist wenig überraschend: Gibt es irgendeinen Nutzen, das Cas-Enzym zu verändern?

Die Antwort lautet im Allgemeinen „nicht wirklich“ – man braucht immer noch eine Lizenz, man tauscht nur die Probleme aus. Die neuen Probleme könnten jedoch weniger schwer lösbar sein. So bedeutet beispielsweise die Umstellung auf Cas12a (früher bekannt als Cpf1), dass eine einfachere IP-Position angestrebt wird, aber nach dem derzeitigen Stand der Dinge würde man immer noch eine Lizenz von Broad für jede kommerzielle Forschungsnutzung gemäß EP3009511B (im Einspruchsverfahren ohne Berufung bestätigt) und damit verbundenen Patenten benötigen.

Darüber hinaus bleibt die Frage offen, wie weit der Anwendungsbereich von Ansprüchen, die sich auf „Cas9“ beziehen, in Zukunft ausgelegt werden wird. Die englischen Gerichte werden bei der Prüfung des Anspruchsumfangs die drei Fragen des Obersten Gerichtshofs des Vereinigten Königreichs in der Rechtssache Actavis gegen Eli Lilly anwenden müssen. Was genau ein „Cas9-Polypeptid“ ist, wurde in den Stellungnahmen Dritter im Zusammenhang mit der EPA-Teilanmeldung von CVC (EP3401400B) als Frage der Klarheit angesprochen. Der unabhängige Zusammensetzungsanspruch 11 des Hilfsantrags 10, der im Einspruchsverfahren zu diesem Patent aufrechterhalten wurde, bezieht sich auf (a) ein Cas9-Polypeptid (oder ein kodierendes Polynukleotid) und (b) eine Zwei-Molekül-DNA-Ziel-RNA (oder ein oder mehrere kodierende DNA-Polynukleotide), aber nichts in dem Anspruch verlangt die Fähigkeit, DNA zu spalten. Auch hier muss das Schicksal dieser Forderung im Berufungsverfahren geklärt werden. In der Zwischenzeit wirft das grundlegende geistige Eigentum an CRISPR-Cas9 weiterhin viele Fragen auf, über die viele IP-Spezialisten für Patentwesen gerne debattieren, die aber viele in der Geschäftswelt lieber ausblenden würden.

Könnte es ein Patent-Pooling geben, um die Lizenzierungsprobleme zu lösen?

Dies kann in der Zukunft geschehen, aber derzeit müssen sich diejenigen, die sich mit solchen Fragen befassen müssen, auf wichtige EPA-Beschwerdeentscheidungen und US-Entscheidungen konzentrieren, von denen bekannt ist, dass sie in den nächsten 12 Monaten oder so kommen werden. Es ist nach wie vor denkbar, dass die derzeitige chaotische Situation im Bereich des geistigen Eigentums in den verschiedenen Ländern je nach dem anzuwendenden Recht unterschiedliche Gewinner haben kann.

Dieser Artikel wurde von HGFs Partnerin & Patentanwältin Dr. Claire Irvine verfasst.